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Title
Application of C-H activation and natural product derivatization for the synthesis of bioactive compounds / von Toan Dao-Huy
Additional Titles
Anwendung von C-H Aktivierung und Naturstoffmodifikation zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen
AuthorDao-Huy, Toan
Thesis advisorMihovilovic, Marko
PublishedWien, 2018
Descriptionxix, 177 Blätter : Illustrationen
Institutional NoteTechnische Universität Wien, Dissertation, 2018
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Annotation
Abweichender Titel nach Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)medizinische Chemie / entzündungshemmende Wirkstoffe / Heterocyclen
Keywords (EN)medicinal chemistry / anti-inflammatory compounds / heterocycles
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-115318 Persistent Identifier (URN)
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Application of C-H activation and natural product derivatization for the synthesis of bioactive compounds [10.28 mb]
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Abstract (German)

In den letzten Jahren hat eine fortschrittliche Methode begonnen, Kreuzkupplungreaktionen zu komplementiert und sogar zu ersetzt, nämlich direkte Arylierungsmethoden, die oft als CH-Aktivierungsreaktionen bezeichnet werden. Der Vorteil dieser Art von Transformation besteht darin, dass entweder die organometallische Spezies oder die (Pseudo-) Halogenidkomponente durch Substrate ersetzt werden kann, die stattdessen eine reaktive C-H Bindung enthalten. Diese Methode half, eine derartige Vorfunktionalisierung zu vermeiden und die Synthesewege signifikant zu verkürzen, und bietet somit eine zeit-, ressourcenund energieeffizientere Alternative. Heterocyclen sind besonders für die CH-Aktivierungschemie geeignet, da die verschiedenen vorliegenden C-H Bindungen aufgrund der Gegenwart des Heteroatoms (der Heteroatome) in der Reaktivität signifikant unterschiedlich sind. In der Literatur finden sich CH-Aktivierungsreaktionen unterschiedlicher Heterocyclen zur Synthese vieler potenziell biologisch aktiver Verbindungen. Die Anwendung der CH-Aktivierung in der Syntheseplanung reduzierte nicht nur die Anzahl der Reaktionsschritte, sondern half auch bei der Synthese von Variationsprodukten. Im ersten Projekt wurde eine ligandenfreie CH-Aktivierung am Thiazolgerüst unter Verwendung von Bromidkupplungspartnern modifiziert. Insbesondere wurde ein seltenes N-endo benzyl-geschütztes 2-Aminothiazol auch erfolgreich einer gerichteten Arylierung durch das neue Verfahren unterzogen. Die Struktur der selektiven Produkte dieser Arylierungen wurde indirekt aufgrund der oxidativen Entschützung bestätigt, da ihre NMR-Profile beispiellos und nicht vorhersagbar waren. Als nächstes Projekt wurden Naringeninund Hesperetin-Derivate durch Schutzgruppeneinsatz und mittels Reduktion synthetisiert. Da auf die Reduktion eine Entschützung folgte, wurde das Ziel anschließend geändert. Reduzierte bis-geschützte Produkte wurden stattdessen synthetisiert. 12 Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Bioaktivitäten auf E. amylovora Bakterien untersucht. Im dritten Projekt wurde eine effiziente Methode der direkten Arylierung von Benzo[b]furan sowie von Benzo-anellierten Heterocyclen entwickelt. Das Verfahren zeigte hohe Regioselektivität und gute Ausbeuten mit leicht Palladiumkatalysator und Phosphinliganden. Schließlich wurde eine Reihe von Benzofuran-Neolignanen sowohl über die Kopplungsreaktion als auch über die CH-Aktivierung synthetisiert. 40 synthetisierte Verbindungen (38 neue) wurden anschließend auf entzündungshemmende Aktivitäten untersucht. Bis zu 15 Verbindungen zeigten eine signifikante Aktivität zur NF-B Hemmung mit IC50 Werten von weniger als 10M. 3 Verbindungen zeigten vielversprechende Aktivität auf LXR- Aktivierung. Mit 18 aktiven Verbindungen von 40 getesteten Gerüsten stellt die bemerkenswerte Trefferquote 45% dar.

Abstract (English)

In recent years, an advanced method has started to complement and even substitute cross-coupling chemistry, namely direct arylation methods, often referred to as C-H activation reactions. The advantage of this type of transformation is that either the organometallic species or the (pseudo)halide component can be substituted by substrates containing a reactive C-H bond instead. This method helped avoiding such pre-functionalization, shortening synthetic pathways significantly, which is more time-, resource-, and energy efficient. Heterocycles are especially suitable for C-H activation chemistry since the different C-H bonds present are significantly different in reactivity due to the presence of the heteroatom(s). C-H activation reactions of several heterocycles have been described to contribute to the synthesis of many compounds which are potential biologically active. The application of C-H activation in the synthesis plan not only reduced reaction steps but also help the synthesis of variation products became much more convenient. On the first project, a ligand free C-H activation on the thiazole scaffold was modified by using bromide coupling partners. Especially, a rare N-endo benzyl protected 2-aminothiazole was also submitted to directed arylation successfully by the new method. Structure of selective products of those arylations was confirmed indirectly due to the oxidative deprotection since their NMR profiles were unprecedent and unpredictable. Next project, naringenin and hesperetin derivatives were synthesized by protection and reduction. Since the reduction was followed by de-protection hence the target was changed afterwards. Reduced bisprotected products were synthesized instead. 12 compounds were evaluated regarding their bioactivities on E. amylovora bacteria. Move on to the third project, an efficient method of direct arylation on benzo[b]furan as well as benzo-fused heterocycles in general was developed. The method showed high regio-selectivity and good yields with readily palladium catalyst and phosphine ligands. Last but not least, a scope of benzofuran neolignans was synthesized via both coupling reaction and C-H activation. 40 synthesized compounds (38 new ones) were screened for anti-inflammantory activities afterward. Up to 15 compounds displayed significant activity on NF-B inhibition with IC50 values less than 10M. 3 compounds showed promising activity on LXR- activation. With 18 active compounds out of 40 tested scaffolds, the hit rate represents a remarkable 45%.

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