Bibliographic Metadata

Title
Workflows as enablers for the use of mechanistic models in bioprocess technology / von Sophia Ulonska
AuthorUlonska, Sophia
CensorHerwig, Christoph
PublishedWien, 2018
Descriptionvii, 193 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteTechnische Universität Wien, Dissertation, 2018
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (EN)bioprocess / modelling / process control / MPC / software environment / cell culture / E. coli
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-109931 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Workflows as enablers for the use of mechanistic models in bioprocess technology [6.39 mb]
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

Bioverfahrenstechnik beschäftigt sich mit komplexen Prozessen, die mithilfe von lebenden Zellen wertvolle Produkte herstellen. Mechanistische Modelle beschreiben die Mechanismen eines Systems mit interpretierbaren Parametern und erlauben so, ein grundlegendes Prozessverständnis zu erlangen und dieses auch anzuwenden. Doch es gibt einige Gründe, weshalb diese Modelle kaum in Wissenschaft und Industrie angewendet werden: Modellierung ist aufwändig, die Komplexität lebender biologischer Systeme macht sie umso komplizierter; zudem ist die Echtzeitanwendung von Modellen etwa im Ramen der modellbasierten Kontrolle nicht einfach. Dennoch verstärken regulatorische Anforderungen und zunehmende Digitalisierung die Nachfrage nach solchen Modelle. Deshalb zielt diese Arbeit darauf ab, auf vorliegende Problemstellungen Antworten zu geben, um deren Anwendung zu forcieren und Bioprozesse zu optimieren. Die grundlegende Hypothese dieser Arbeit ist, dass zielorientierte Workflows und hybride Ansätze Modellentwicklung und -anwendung erleichtern. Folgendes wurde erreicht: - Mittels zwei Reviews wurde gezeigt, dass sich modellbasierte Methoden auf zahlreiche Anwendungen im pharmazeutischen Prozesslebenszyklus förderlich auswirken. Hybride zwischen mechanistischen und datengetriebenen Modellen reduzieren dabei Wissenslücken. - Da eine passende Umgebung für Computermodelle die Basis jeglicher Modellentwicklung und Anwendung ist, wurde ein Softwareprototyp entwickelt, der die Entwicklung und Anwendung mechanistischer Modellen erlaubt. Modellierungsworkflows waren dafür essenziell. - Komplexe biologische Systeme sind schwierig zu modellieren und zu parametrisieren, deshalb wurde ein iterativer Parametrisierungsworkflow entwickelt und anhand eines Zellkulturprozesses getestet. Das erlaubt die Bestimmung von Scale-up-Effekten, die insbesondere für industrielle Prozesse von Relevanz sind. - Fortgeschrittene modellbasierte Kontrolle ist erwünscht, aber schwierig. Am Beispiel eines E. coli -Prozesses wurde ein modellprädiktiver Controller für die Kontrolle physiologischer Variablen entwickelt und getestet. Ein Vergleich mit einem einfacheren Controller bezüglich Performance und möglicher Ausfälle lässt darauf schließen, dass Kombinationen äußerst vielversprechend sind. Die Modellierung von für die Industrie relevanten E. coli - und Säugetierzellkultur-prozessen und die Implementierung eines Softwareprototyps, der die Entwicklung und Anwendung von Modellen für Wissenschaft und biopharmazeutische Industrie erlaubt, zeigen, dass durch diese Arbeit ein Beitrag geleistet werden konnte, um die Anwendung von mechanistischen Modellen in Wissenschaft und Industrie zu forcieren. Als nächsten Schritt sind die entwickelten Workflows, Modelle und Methoden auf andere Anwendungen zu transferieren, um deren generische Anwendbarkeit zu testen. Auch der vielversprechende Ansatz der Kombination verschiedener Controller sollte einer gründlichen Prüfung unterzogen werden.

Abstract (English)

Bioprocess engineering deals with processes using living cells to produce valuable products. The processes are highly complex, but process models are enablers to capture and provide process understanding. This especially holds for mechanistic models, which describe the mechanisms of the system with interpretable parameters. However, due to several barriers those models are barely developed and applied in academia and industry: Modelling is elaborate and a non-trivial task. The complexity of living biological systems makes it even more complicated. Furthermore, successful real-time application of mechanistic models for model-based control is not straightforward. However, regulatory affairs and ongoing digitalization trigger raised interest and demand to apply mechanistic models. Therefore, this thesis aims to give answers to the mentioned issues to increase application of mechanistic models in order to achieve improved bioprocesses. The underlying hypothesis of this thesis is, that target-oriented workflows and hybrid approaches facilitate model development and application. The following could be achieved: - With two reviews it was shown that model-based methods are beneficial for multiple applications in the biopharmaceutical process lifecycle. Thereby, hybrids between mechanistic and data-driven models are helpful in case of knowledge gaps. - Since a suitable computational model environment is the basis for any model development or application task, a software prototype allowing development and application of mechanistic models was implemented. Modelling workflows were essential for this. - Complex biological systems are difficult to model and parametrize. Therefore, an iterative parametrization workflow was developed and tested using the example of a mammalian cell culture process. This allowed determination of scale-up effects, which is of relevance especially for industrial processes. - Advanced model-based control is desired but difficult. On the example of an E. coli process a model predictive controller for control of two physiological variables was developed and tested. Comparing it thoroughly with a simpler controller with respect to performance and possible failures revealed that combinations are promising. The impact of this work is its contribution to increased application of mechanistic models in academia and industry. This was already proven by modelling industrially relevant E. coli and mammalian cell culture processes and by implementing a software prototype allowing development and application of models for academia and the bio-pharmaceutical industry. As an outlook, the developed workflows, models and methods should be transferred to other applications in order to evaluate their generic applicability. Also the suggested promising combined controller scheme should be tested extensively.

Stats
The PDF-Document has been downloaded 18 times.