Titelaufnahme

Titel
Omics profile interpretation on molecular interaction graphs / von Raul Fechete
VerfasserFechete, Raul
Begutachter / BegutachterinFreund, Rudolf ; Mayer, Bernd
Erschienen2012
UmfangX, 124 S. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Techn. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Bioinformatik / Omics / Netzwerke / Graphen / Synthetische Letalität
Schlagwörter (EN)Bioinformatics / Omics / Networks / Graphs / Synthetic Lethality
Schlagwörter (GND)Bioinformatik / Datenintegration / Molekularbiologie / Interaktion / Graph / Netzwerk
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-58345 Persistent Identifier (URN)
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Omics profile interpretation on molecular interaction graphs [3.12 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Molekulare Interaktionsetzwerke stellen ein Kernkonzept in Life Sciences - ein Forschungsgebiet dessen Hauptaugenmerk auf der integrativen Informationsanalyse liegt - dar und sind gleichzeitig ein optimales Werkzeug für die Modellierung von zellulären Prozessen. Auf molekularer Ebene stellen solche Abläufe die Ursache für den Phänotyp dar und alle Merkmale eines Organismus lassen sich zu einem oder mehreren solchen Prozessen zurückverfolgen.

Eine der größten Herausforderungen der heutigen Forschung ist die Variabilität der Erkrankung auf Prozessebene, dh ähnliche Phänotypen haben oft verschiedene Ursachen. Mit dem Advent der Omics Revolution, ist eine Lawine an relevanten Daten verfügbar geworden, denen jedoch zum Großteil noch eine sinnvolle Interpretation fehlt.

In dieser Arbeit werden zwei Ansätze zur Bekämpfung von Heterogenität auf Prozessebene präsentiert, welche auf Omics Datenintegration auf molekularen Interaktionsgraphen basieren. Der erste Ansatz benutzt ein Netzwerk von synthetischen letalen Interaktionen um die Heterogenität in der Krebstherapie in den Griff zu bekommen, während der zweite ein erweitertes Protein-Protein Interaktionsnetzwerk verwendet um biologischer Varianz hinsichtlich Patientenstratifizierung entgegen zu wirken.

Die Ergebnisse der ersten Methode zeigen, dass es möglich ist sowohl in Neuroblastom Zelllinien als auch im menschlichen Gewebe synthetisch letale Hubs zu identifizieren, der Knock-down welcher den Tod maligner Zellen herbeiführen würde. Diese Methode wird anschließend für drei weitere Tumorarten verallgemeinert und relevante Hubs und Medikamente werden identifiziert.

In der zweiten Methode wird ein neues Interaktionsnetzwerk präsentiert, das einerseits validierte Protein-Protein Interaktionen und andererseits aus hochqualitativen Pathway-, Ontologie- und Domänendaten abgeleitete Kanten enthält. Das Netzwerk wird benutzt um die diabetische Nephropathie aus klinischer Sicht zu durchleuchten. Ein Units-Konzept zur Identifikation von Biomarker Kombinationen zwecks Patientenstratifizierung wird abschließend exemplifiziert.

Die Ergebnisse zeigen, dass es durch Informationsintegration möglich ist die biologische Variabilität bei gleichzeitiger Verbesserung der Interpretierbarkeit in den Griff zu bekommen. Wir behaupten, dass die Methoden, die in dieser Arbeit präsentiert wurden, die derzeit verfügbaren Behandlungsansätze erweitern und sich mittelfristig als wertvoller Schritt in Richtung Systemmedizin erweisen werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Molecular interaction networks are a core concept in Life Sciences - a field of study with the specific focus on integrative information analysis - and an ideal tool for modeling cellular processes. On the molecular level, cellular processes are the direct cause of phenotype, whether healthy or diseased, and all observable properties of a cell can be traced back to one or more processes.

One of today's main challenges in research is the variability of disease on the process level, meaning similar phenotypes often have different causes. With the advent of the Omics revolution, an enormous amount of data relevant in this context has become available, much of it, however, still pending meaningful interpretation.

Here we demonstrate two approaches to tackle heterogeneity on the process level, based on Omics data integration on molecular interaction graphs. The first one uses a synthetic lethality network to address heterogeneity in cancer, while the second one uses an extended protein-protein interaction network for overcoming variance towards patient stratification.

Our first method demonstrates both in neuroblastoma cell-lines and in human tissue how to find synthetic lethal hubs the knock-down of which would lead to the death of malignant cells. We generalize this method for three additional tumor types and identify relevant hubs including drugs for targeting them.

In our second method we propose a novel interaction network holding validated protein-protein interactions and edges additionally inferred from high quality pathway, ontology and domain data. We use this network to investigate diabetic nephropathy from a clinical perspective based on literature, drug, clinical trial and patent information. Subsequently, we introduce the concept of units towards identifying multi-biomarker panels for patient stratification.

Our results demonstrate that it is possible through information integration to address biological variability issues while at the same improving causative interpretability. We assert that the methods presented in this thesis expand the set of available treatment approaches and will prove in the midterm to be a valuable stepping stone towards Systems Medicine.