Titelaufnahme

Titel
Mathematical models for the progression of Leishmaniasis / by Bettina Maria Länger
VerfasserLänger, Bettina Maria
Begutachter / BegutachterinRattay, Frank
Erschienen2011
UmfangVI, 86 Bl. : graph. Darst., Kt.
HochschulschriftWien, Techn. Univ., Dipl.-Arb., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. u. span. Sprache
SpracheEnglisch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (DE)mathematische Modellbildung / Modelle in der Medizin / Krankheitsmodell / Leishmaniose / Power-Law / Differentialgleichungssystem / pharmazeutische Targets / Systembiologie / Simulation
Schlagwörter (EN)mathematical modeling / models in medicine / disease model / Leishmaniasis / power-law / differential equation system / drug targets / computational biology / systems biology / simulation
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-44831 Persistent Identifier (URN)
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Mathematical models for the progression of Leishmaniasis [1.38 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Leishmaniose ist eine der sechs bedeutendsten Tropenkrankheiten (Quelle: WHO). Sie wird von Parasiten der Gattung Leishmania ausgelöst, die durch Sandfliegen der Gattung Phlebotomus auf Menschen oder Tiere übertragen werden. Trotz des hohen Forschungsinteresses sind sowohl der Stoffwechsel des Parasiten als auch der Krankheitsverlauf noch nicht vollständig erforscht. Biologisches Detailwissen wäre allerdings nötig, um effektive Therapiemöglichkeiten zu finden.

Basierend auf experimentellen Daten eines Versuchs mit Leishmania amazonensis in BALB/c Mäusen, bei dem klinische Symptome, die Immunantwort (zelluläre und spezifische) und Parasitenbelastung untersucht wurden, wird ein mathematisches Modell für den Krankheitsverlauf entwickelt. Die biologisch am meisten relevanten Variablen werden ausgewählt, um mithilfe des GMA Power-law Formalismus ein deterministisches Differentialgleichungssystem aufzustellen. Daraufhin werden die Modellparameter so bestimmt, dass sich die Modelldaten bestmöglich an die experimentellen Daten anpassen.

Durch das Modell können qualitative Relationen zwischen den ausgewählten Variablen bestimmt werden, die durch kinetische Ordnungen und Übertragungsraten charakterisiert sind. Wir betrachten zwei gleichstrukturierte Modelle, wobei das erste kein a-priori-Wissen voraussetzt und alle 22 Parameter verwendet und das zweite eine Vereinfachung des ersten mit 18 Parametern ist.

Die Sensitivitätsanalyse liefert die Parasiten-Wachstumsrate und die Zunahme an Parasiten als Parameter höchster Sensibilität.

Optimierung mit dem Ziel minimaler Parasitenbelastung liefert eine Erhöhung der Parasiten-Wachstumsrate, eine Erhöhung des Einflusses der Lymphozyten auf ihr eigenes Wachstum und eine Erhöhung des Parasitenabbaus als beste Therapieansätze.

Die Optimierung unter gleichzeitiger Änderung zweier Parameter bestätigt, dass eine erhöhte Parasiten-Wachstumsrate die Parasitenbelastung minimiert. Außerdem zeigt sich, dass eine gleichzeitige Erhöhung des Einflusses von IgG2a auf die Zerstörung von Parasiten und eine Dämpfung des Lymphozyten-Abbaus möglicherweise einen sinnvollen Therapieansatz darstellt.

Weiters werden Pharmaka, die derzeit zur Leishmaniose-Bekämpfung eingesetzt werden, vorgestellt und neue Therapiemethoden diskutiert.

Schließlich werden zwei andere Modelle für die Leishmania-Immunantwort vorgestellt und die Ergebnisse mit denen dieser Arbeit verglichen.

Zusammenfassung (Englisch)

The WHO considers leishmaniasis as one of the six most important tropical diseases worldwide. It is caused by parasites of genus Leishmania which are passed on to humans or animals by sandflies of genus Phlebotomus. Although research is ongoing, there is still a lack of understanding concerning both the parasite's metabolism as well as progression of the disease. However, detailed biological knowledge would be needed in order to find effective therapy methods.

Based on experimental data of Leishmania amazonensis in BALB/c mice, in which clinical symptoms, immunological response (innate and specific response) and parasite load were studied, a mathematical model for the progression of the disease is developed. The biologically most significant variables are chosen in order to elaborate a deterministic differential equation model based on the GMA power-law formalism.

Parameters that minimize the error between model and experimental data are determined.

The model enables to detect qualitative relations between the selected variables, specified by kinetic orders and rate constants. We consider two models with the same model structure, the first one without assuming a-priori-knowledge and using all 22 parameters, and a second model which is a simplification of the first, containing 18 parameters.

Sensitivity analysis yields parasite growth rate and influx of parasites as most sensitive parameters with respect to parasite load.

An optimization with the aim of minimal parasite load yields augmenting parasite growth rate, augmenting the influence of lymphocytes on their own growth or increasing parasite degradation as best therapeutic targets.

Optimization changing two parameters at a time confirms the feasibility of augmenting parasite growth rate in order to minimize parasite load.

Also, simultaneous increase in the influence of IgG2a on parasite death and decrease of lymphocyte degradation is yielded feasible.

Furthermore, drugs currently used against the disease and new therapeutic targets are discussed.

Finally, two other mathematical models of the immune response to Leishmania are presented and the results are compared to the results of our analysis.