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Title
Modulation of factor VIII-specific memory B cells by toll-like receptor ligands / von Peter Allacher
AuthorAllacher, Peter
CensorKubicek, Christian Peter ; Reipert, Birgit
Published2010
Description138 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Techn. Univ., Diss., 2010
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Memory B Zellen / Faktor VIII / Toll-Like Rezeptor / Haemophilie A / Immunologie
Keywords (EN)memory B cells / Factor VIII / Toll-like receptor / Hemophilia A / Immunology
Keywords (GND)Hämophilie A / Toll-like-Rezeptoren / B-Lymphozyt / Gerinnungsfaktor VIII
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-42433 Persistent Identifier (URN)
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Modulation of factor VIII-specific memory B cells by toll-like receptor ligands [4.99 mb]
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Abstract (German)

Haemophilie A ist eine Blutgerinnungsstörung, welche durch das Fehlen von funktionellem Gerinnungsfaktor VIII (FVIII), einem wichtigen Protein der Blutgerinnungskaskade, charakterisierst ist. Die Standardbehandlung von Haemophilie A Patienten besteht in der intravenösen Substitution mit plasmatisch oder rekombinant gewonnenen FVIII Produkten. Eine schwerwiegende Komplikation in der Behandlung stellt die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen FVIII dar.

Sobald eine solche Immunantwort etabliert ist, werden die interferierenden Antikörper durch memory B Zellen ständig ergänzt und machen so eine Substitutionstherapie unwirksam. Eine Aufklärung der Mechanismen, die diese Zellen kontrollieren, stellt somit den Schlüssel für neue Therapieansätze dar.

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Toll-Like Rezeptoren (TLR) auf die Restimulation von FVIII spezifischen memory B Zellen untersucht. Es konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass der Großteil der untersuchten Liganden für TLR einen deutlichen Einfluss auf die Restimulation von memory B Zellen hat. Besonders Liganden für TLR7 und TLR9 zeigen einen großen bi-phasischen Einfluss auf memory B Zellen:

während sie bei niederen Dosen die Restimulation verstärken, zeigen sie bei höheren Dosen einen inhibierenden Effekt, in vitro ebenso wie in vivo. Weiters haben TLR Liganden die Fähigkeit, die bei hohen Dosen von FVIII beobachtete Inhibierung der Restimulation von FVIII spezifischen memory B Zellen aufzuheben. Alle beschriebenen Eigenschaften von TLR Liganden traten nur unter gleichzeitigem Vorhandensein des spezifischen Antigens FVIII auf. Weiters konnte gezeigt werden, dass die Effekte aufgrund direkter Interaktion von Ligand und dessen Rezeptor zustande kommen.

Zusammenfassend stellen die gefundenen Effekte einen weiteren Baustein im vollständigen Verständnis der Bildung von Antikörpern gegen FVIII dar, welches für die Entwicklung effektiverer Therapien unerlässlich ist.

Abstract (English)

Hemophilia A is a bleeding disorder caused by the lack of functional coagulation Factor VIII (FVIII), an important protein of the coagulation cascade. The standard treatment of Hemophilia A patients is intravenous replacement therapy with plasmatic or recombinantely derived FVIII.

The formation of neutralizing antibodies to Factor VIII (FVIII) is a major complication in the treatment of hemophilia A patients. Once an immune response to FVIII has evoked, the pool of interfering specific antibodies is constantly replenished by memory B cells and makes treatment ineffective. The understanding of the mechanisms controlling these cells is the key for possible effective new treatments.

In the present thesis we elucidate the critical influence of Toll-like receptors (TLR) on FVIII-specific memory B cell re-stimulation. We could demonstrate that most examined ligands for TLR show a significant influence on the memory response in a hemophilic mouse model, in vitro as well as in vivo. Especially ligands for TLR7 and TLR9 affect FVIII-specific memory B cells in a dose-dependent, bi-phasic manner:

while they strongly amplify their re-stimulation at lower doses, they show a significant inhibiting effect at higher doses, in vitro as well as in vivo.. Furthermore, TLR ligands are capable of overriding the known suppressive properties of high doses of FVIII to memory B cell response. All observed properties of TLR ligands were dependent on the concurrent presence of the specific antigen FVIII and were demonstrated to be effective due to the specific interaction of the TLR ligand with its corresponding receptor. We conclude that our findings are a further step to better characterize the poorly known mechanisms of inhibitor formation in Hemophilia A, whose understanding is a prerequisite for more effective therapies.