Titelaufnahme

Titel
Synthese von neuen Dopingmittel-Metaboliten / Karin Hofbauer
VerfasserHofbauer, Karin
Begutachter / BegutachterinGärtner, Peter ; Schmid, Walther
Erschienen2008
Umfang189 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Techn. Univ., Diss., 2008
Anmerkung
Zsfassung in engl. Sprache
SpracheDeutsch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Dopinganalyse / Tamoxifen / Clomifen / Toremifen / Cyclofenil / Letrozol / Finasterid
Schlagwörter (EN)doping control / Tamoxifen / Clomiphene / Toremifene / Cyclofenil / Letrozole / Finasteride
Schlagwörter (GND)Harn / Dopingmittel / Metabolit / Chemische Synthese
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-24535 Persistent Identifier (URN)
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Synthese von neuen Dopingmittel-Metaboliten [2.39 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

In dieser Arbeit wurden von sechs Dopingmitteln (Tamoxifen, Clomifen, Toremifen, Cyclofenil, Letrozol und Finasterid) die Metaboliten synthetisiert, von denen angenommen wurde, dass sie im Urin ausgeschieden werden. Die Synthese des Tamoxifen-Metaboliten erfolgte ausgehend von 2-Methoxyphenol. Dieses wurde iodiert, anschließend in einer Pd-katalysierten Kupplung mit n-Butyrophenon zu einem 1,2-Diphenylbutanon umgesetzt und die Hydroxygruppe als Silylether geschützt. Anschließend wurde eine entsprechend substituierte Phenyllithiumverbindung addiert und das gewünschte 1,1,2-Triphenylethylen nach Elimination von Wasser erhalten.

Die Synthese des Clomifen-Metaboliten erfolgte durch Addition von Benzylmagnesiumbromid an das als Silylether geschützte 4-Hydroxybenzonitril, anschließender Addition einer entsprechend substituierten Phenyllithiumverbindung und darauf folgender Elimination von Wasser. Die Chlorierung dieses 1,1,2-Triphenylethylens wurde mit verschiedenen Chlorierungsmitteln untersucht, wobei sich Phenylseleninylchlorid als das beste zeigte.

Der Toremifen-Metabolit wurde mittels McMurry-Kupplung synthetisiert.

Die dafür benötigten Ketone wurden einerseits durch eine Friedel-Crafts-Reaktion von 3-Chlorpropionsäurechlorid an Benzol, andererseits durch die Veretherung von 4-Hydroxybenzophenon mit 1,2-Dibromethan und die anschließende Aminierung mit Methylamin hergestellt.

Es wurden alle drei Isomere des Cyclofenil-Metaboliten hergestellt.

3-Hydroxy- und 4-Hydroxycyclofenil wurden über eine McMurry-Kupplung, ausgehend vom entsprechenden Hydroxycyclohexanon und 4,4-Dihydroxybenzophenon, hergestellt. 2-Hydroxycyclofenil wurde ausgehend von 2-Oxocyclohexancarbonsäureethylester, dessen Carbonylgruppe als Ketal geschützt war, synthetisiert. Das aus dem geschützten 4-Bromphenol hergestellte Lithiumorganyl wurde doppelt an den Ester addiert, und nach anschließender Dehydratisierung, Reduktion und Entschützung wurde 2-Hydroxycyclofenil erhalten.

Der Letrozol-Metabolit konnte durch eine Cobalt-katalysierte Kupplung von 4-Iodbenzonitril und anschließende Reduktion hergestellt werden.

Der Finasterid-Metabolit wurde ausgehend von Finasterid durch Hydrolyse der Amid-Seitenkette, anschließender Amidierung mit der als t-Butylester geschützten 2-Amino-2-methylpropionsäure und darauf folgender Entschützung hergestellt.

Durch die Synthese dieser Substanzen und anschließende Analyse konnten - mit Ausnahme von Toremifen - die bisher vermuteten Strukturen der Metaboliten bestätigt werden und neue Referenzsubstanzen für die Dopinganalyse erhalten werden.

Zusammenfassung (Englisch)

The metabolites, which were thought to be found in urine, of several doping substances (tamoxifene, clomiphene, toremifene, cyclofenil, letrozole and finasteride) have been synthesized.

The tamoxifene metabolite was synthesized starting from 2-methoxyphenol.

After iodination to 2-methoxy-5-iodphenol it was reacted with n-butyrophenon in a Pd-catalysed coupling reaction to give a 1,2-diphenylbutanone. After being protected as silylether, a suitable phenyl lithium was added and the desired 1,1,2-triarylethylene was obtained after elimination of water and deprotection.

The clomiphene metabolite was synthesized by addition of benzyl magnesium bromide to the protected 4-hydroxybenzonitrile, followed by addition of a suitable phenyl lithium and elimination of water. The chlorination of this 1,1,2-triphenylethylene was examined with several chlorinating agents and it could be shown that phenylseleninylchloride was the best one.

The toremifene metabolite was synthesized by a McMurry coupling reaction. The starting materials were synthesized by a Friedel-Crafts-reaction of 3-chloropropionic acid chloride and benzene on the one hand, and by reacting 4-hydroxybenzophenone with 1,2-dibromoethane and then with methylamine on the other hand.

All three isomers of the cyclofenil metabolite were synthesized.

3-Hydroxy- and 4-hydroxycyclofenil were synthesized by a McMurry coupling reaction, starting from 4,4-dihydroxybenzophenone and the corresponding hydroxycyclohexanone. 2-Hydroxycyclofenil was synthesized starting from 2-oxocyclohexane carboxylic acid ethyl ester. After protecting the carbonyl group as dimethoxyketal a suitable phenyl lithium was added. After elimination of water, reduction and deprotection 2-hydroxycyclofenil was obtained.

The metabolite of letrozole could be synthesized by a cobalt-catalyzed coupling reaction and following reduction.

The metabolite of finasteride was prepared starting from finasteride.

After hydrolysis of the amide bond, a new amide was prepared by the reaction of a carboxylic acid with a suited amine.

By synthesizing these substances the assumed structures of the metabolites (except the metabolite of toremifene) could be confirmed and new reference substances for doping analysis could be obtained.