Titelaufnahme

Titel
Synthese und pharmakologische Charakterisierung von neuen GABA-A Rezeptor Modulatoren / von Maximilian Haider
Weitere Titel
Synthesis and Pharmacological Characterization of Novel GABA-A Receptor Modulators
VerfasserHaider, Maximilian
Begutachter / BegutachterinMihovilovic, Marko
ErschienenWien, 2016
Umfang254 Seiten
HochschulschriftTechnische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprueft
Abweichender Titel nach Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Valerensäure / Zentralnervensystem / Naturstoff / stereoselektive Synthese / medizinische Chemie
Schlagwörter (EN)Valerenic acid / central nervous system / natural compound / stereoselective synthesis / medicinal chemistry
URNurn:nbn:at:at-ubtuw:1-2571 Persistent Identifier (URN)
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Synthese und pharmakologische Charakterisierung von neuen GABA-A Rezeptor Modulatoren [5.43 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Ziel dieser Arbeit war die systematische Untersuchung von GABAA-Rezeptor Modulatoren, welche strukturell auf dem Naturstoff Valerensäure basieren. Hierzu wurden drei verschiedene strukturelle Eigenschaften - durch chemische Modifikation und anschließender pharmakologischer Untersuchung- variiert, um deren Einfluss auf Effektivität und Selektivität am GABAA-Rezeptor zu determinieren. Folglich stellt jede Modifikation ein Kapitel dieser Arbeit dar. Das erste Kapitel befasst sich mit der Derivatisierung der Carboxylat-Funktion. Hier galt es herauszufinden, durch welche chemischen Eigenschaften die einzig polare (heteroatomare) Gruppe ihre Wirkung am Rezeptor entfaltet. Diesbezüglich wurde diese Funktionalität durch Derivatisierung in verschiedene Ester und Amide vor allem auf die Notwendigkeit von Wasserstoffbrückenakzeptor- beziehungsweise Wasserstoffbrückendonor-Wechselwirkungen untersucht. Aus den 17 verschiedenen synthetisierten Säurederivaten (inklusive dem Bioisoster Tetrazol) konnte bewiesen werden, dass eine Wasserstoffbrückendonor-Eigenschaft für eine pharmakologisch relevante Wirkung unabdingbar ist. Weiters wurden noch Untersuchungen - und damit chemische Modifikationen - an beiden exocyclischen Methylgruppen der Indanylkernstruktur durchgeführt. Auch hier galt als Zielsetzung die Notwendigkeit beider Methylsubstituenten für GABAA- Subtypenselektivität und Effektivität herauszufinden. Dies konnte durch Substitution der entsprechenden Methylgruppen durch unterschiedlich große Alkyl-respektive Alkenylreste demonstriert werden. Als Ergebnis dieser Untersuchung sei hier vor allem die entscheidende Rolle des axialen Methylsubstituenten in 7-Position hervorzuheben, da jegliche Modifikation der Methylgruppe in einem drastischen Verlust an Effektivität und Subtypenselektivität resultiert. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass für den vinylogen Substituent in 3-Position nur eine limitierte räumliche Ausdehnung (maximal Ethyl) toleriert wird. Schließlich wurden auch synthetische Limitierungen der verwendeten, publizierten Valerensäure-Totalsynthese bezüglich ihrer Modulation in 7-Position aufgezeigt. Infolgedessen konnte dieser Synthesezugang leicht abgewandelt werden und stellt somit einen Zugang für bisher weder bekannte, noch auf diesem Weg machbare, Valerensäuremodifikationen dar. Kurzum stellt der in dieser Arbeit entwickelte Syntheseweg sowohl eine kostengünstigere als auch bei weitem modularere Alternative dar.

Zusammenfassung (Englisch)

The main goal of this Thesis was the investigation of GABAA-receptor modulators, based on the natural product valerenic acid. Therefore, variation of three different structural features should - through chemical modification and subsequent pharmacological investigation- determine the influence of these modifications on efficacy and selectivity. Each modification made, represents a chapter within this thesis. The first chapter contains the derivatization of the carboxylic acid function. It was crucial to study the pharmacological effects exhibited by the chemical properties of the only polar (heteroatomic) group. Therefore, this functionality was transformed into various esters and amides, to investigate the role of hydrogen acceptor or hydrogendonor interactions. Through 17 synthesized acid-derivatives (including the carboxylic acid bioisostere tetrazole) it could be proven, that a hydrogen donor interaction is crucial for the observed pharmacological effect. Furthermore the role of both exocyclic methyl substituents, attached on the indanyl core, was investigated in terms of efficacy and selectivity. This was accomplished through appropriate substitution of each methyl group via alkyl- respectively alkenyl residues of different size. As a result, methyl substitution in 7-position seems to be crucial for both efficacy and selectivity, as each modification led to severe loss of both pharmacological parameters. Furthermore, it could be demonstrated, that at maximum an ethyl substituent is tolerated for the vinylogous substituent in 3-position, as each larger modification significantly lowered efficacy and selectivity at the GABAA-receptor. Finally, synthetic limitaions of the published valerenic acid total synthesis in terms of modularity could be illustrated. Therefore, a slightly different synthetic approach was developed to enable structural variations - especially in 7-position- yet not accessible through published syntheses. As a result, a more economical and versatile alternative synthesis for valerenic acid derivatives was developed within this thesis.